糖尿病患者骨折风险倍增，降糖药物选择有讲究！ | 指南解读
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导读：尽管有一些糖尿病患者的骨密度并没有减少，甚至更高，但是糖尿病患者骨折风险更高是不争的事实，而且有些糖尿病干预措施对骨骼代谢有影响，那么我们该如何来应对糖尿病的骨折风险呢？
来自相关领域（中国骨质疏松和骨矿物质学会、中国内分泌学会、中国糖尿病学会、医学会等）的35位专家共同参与制定了糖尿病患者骨折风险管理的中国专家共识，以下是关于糖尿病和骨折风险的相关内容。
糖尿病患者更容易发生骨折
不管是1型糖尿病还是2型糖尿病，都更容易发生骨密度降低，骨折风险增加。
1型糖尿病：主要发生在青春期，因为胰岛素绝对缺乏，IGF-1、高血糖、高渗性利尿作用会导致尿钙丢失增加；1型糖尿病是自身免疫性疾病以及其炎症反应都会对成骨细胞造成不良影响，最终影响骨密度，降低骨峰值骨量。研究表明，对于1型糖尿病患者，相比非糖尿病个体，其前臂，臀部和腰椎的骨密度（BMD）中度减少。有荟萃分析指出，年轻和成年1型糖尿病患者的骨折风险增加。
2型糖尿病：有许多流行病学研究表明，糖尿病患者相比一般人群来说，骨折风险更高，常见的骨折部位是臀部、脚和股骨近端。针对130万欧洲糖尿病患者进行的荟萃分析结果指出：2型糖尿病患者相比非糖尿病患者其髋关节骨折风险高1.38倍。在亚洲，一项为期12年的大样本随访研究（n=63257）显示新加坡华人中糖尿病患者相比非糖尿病患者骨折风险高2倍，且这个风险随着病程延长而增大，对于病程小于5年的患者来说，RR=1.4(1.08-1.82)，如果病程大于等于15年，RR=2.66（2.04-3.47）。在一项针对中国人群进行的回顾性队列研究也证实在糖尿病人群中，骨折发生率高于非糖尿病患者，HR=1.66（95%CI,1.60-1.72）。
当心低估2型糖尿病骨折风险：测量BMD对于识别骨折风险和骨质疏松的诊断非常重要，然而对于2型糖尿病患者来说，其可能在相对较高的BMD数值下发生骨折，比如，类似的髋部骨折风险，糖尿病女性患者和男性患者的BMD测量T分值相比非糖尿病患者更高，分别为0.59(95% CI, 0.31-0.87) 和0.38 (95% CI,0.09-0.66)。研究报道称，在中国2型糖尿病患者中，糖尿病患者中骨折的平均骨密度相比非糖尿病患者骨折的BMD还高。2型糖尿病患者中存在的肥胖和高胰岛素血症可以部分用来解释这种情况。
对于2型糖尿病患者来说，除了骨折风险之外，要关注他们的跌倒风险，比如低血糖、夜尿增多，视网膜病变引起的视力下降或白内障等都可以增加患者跌倒的风险，此外，由于神经病变，足部溃疡、截肢以及体位性低血压都会增加跌倒的风险。
如何科学评估糖尿病骨折风险
由于DXA骨密度可能低估了糖尿病患者的骨折风险，那么如何正确评估糖尿病的风险呢？仍然可以推荐DXA-BMD测量以监测糖尿病患者的BMD变化。抗骨质疏松症治疗可能是当DXA测量的BMD的T评分小于-2.5时开始。
其他评估方法包括FRAX软件、骨小梁评分（TBS）和高分辨率外周定量计算断层扫描（HR-pQCT）等。
FRAX软件即骨折风险评估工具，其是一种在线工具，世界卫生组织纳入了12个相关因素，包括性别、年龄、身高、体重、脆性骨折和椎体骨折病史、父母髋部骨折史、吸烟史、长期使用糖皮质激素史、类风湿性关节炎、其他继发性骨质疏松症的相关因素，酒精摄入量（每天＞3个单位）和股骨颈BMD数值评估的未来10年髋部骨折概率，本共识提到用糖尿病来代替这12个相关因素中的“类风湿性关节炎”。
TBS是一种间接评估骨小梁微观结构的临床工具，已被广泛用于评估原发性和继发性骨质疏松症。对于绝经期后的2型糖尿病患者，TBS能更好地预测其骨折风险。
HR-pQCT是一种定量评估的新型无创成像方法。可以获得皮质和松质骨小梁显微结构和胫骨远端和腓骨的骨密度。
降糖治疗与骨密度
降糖药和减肥手术对糖尿病患者骨代谢有影响，目前关于降糖药物对骨代谢的影响引起了越来越多的关注。
噻唑烷二酮类（TZDs）：TZDs药物的使用增加骨折发生率，对骨头有明显不良反应主要见于罗格列酮药物，也有吡格列酮的相关报道，尽管最近的系统性研究和荟萃分析没有发现服用吡格列酮的糖尿病患者中骨折风险增加。但是那些具有骨折高风险的患者应避免使用这类降糖药物。
二甲双胍：双胍类药物可增加卵巢切除（OVX）大鼠的骨量和骨质量并减少T2D患者骨折的风险。其潜在机制与减少RANK表达和抑制破骨细胞分化有关。一些临床研究，包括糖尿病结果进展试验（ADOPT），都对二甲双胍对T2D和T1D患者骨折的影响进行了评价，调整骨折史发现，使用二甲双胍可使任何部位的骨折风险降低。然而在最近的一项研究中发现，二甲双胍治疗没有改善骨密度和TBS数值。
GLP-1受体激动剂：功能性GLP-1受体存在于成骨细胞上并参与骨吸收活动。在动物实验中，GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）在降低血糖的同时改善骨密度和骨质量，在非糖尿病大鼠中也存在这样的骨保护作用，在动物实验中，艾塞那肽也显示出增加BMD和OVX大鼠骨质量的作用。最近一项荟萃分析表明，对于2型糖尿病患者来说，接受GLP-1受体激动剂（尤其是艾塞那肽）的患者骨折风险相比其他降糖药物来说明显较低。
DPP-4抑制剂：关于沙格列汀的临床试验中，超过8000名2型糖尿病患者和8000名对照组相比，治疗组骨折发生率和对照组相似。针对11880名使用DPP-4抑制剂的患者以及9175名对照组进行的荟萃分析表明，使用DPP-4抑制剂可以降低骨折风险，MH-OR为：0.60(95％CI,0.37-0.99)，P = 0.045。西格列汀（TECOS）的心血管结果显示西格列汀和骨折（包括主要的骨质疏松性骨折和髋部骨折），结合其他的相关研究，整体而言，该药物对骨折的影响基本是中性的。
SGLT-2抑制剂：钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂通过促进尿糖排泄和降低血糖来降低血糖水平，同时可以减肥。但是，它们可能会增加肾小管对磷的重吸收，并且影响钙磷代谢，导致血磷水平升高，然后刺激PTH分泌，导致骨吸收增加，因此这类药物引起的骨骼效应备受关注。CANVAS研究中，探讨了安慰剂和卡格列净的随机、双盲、3期临床研究与患者骨折风险，使用卡格列净者相比不使用卡格列净者，骨折风险较高。之后针对30384名2型糖尿病患者的荟萃分析，包含了10项卡格列净的病例对照研究（RTCs），15项达格列净的RCTs，13项恩格列净的RCTs，数据表明这三类SGLT-2抑制剂和骨折风险没有关系，但是这个研究没有包含CANVAS研究，而且在亚洲人口中观察到SGLT-2抑制剂和骨折风险明显增加。因此。骨折高风险的患者在使用这类药物时也需要谨慎，尤其是卡格列净。
a-糖苷酶抑制剂：该药物对骨代谢的影响相关研究很少，因此无法得出明确的结论。
磺脲类药物：通常对骨折有中性或者有益的作用。但是需要特别注意这类药物引起的低血糖，低血糖可以增加跌倒概率，从而增加骨折风险。当磺脲类药物与TZD药物合用时，相比二甲双胍和其他降糖药联用的骨折风险更大。
胰岛素：一些临床研究表明胰岛素的使用与非椎骨骨折风险增加相关。最近有一项涉及550万患者群的真实世界研究，单独使用胰岛素[校正OR 1.63（95％CI 1.30-2.04）]或者与二甲双胍或磺脲类药物联用[校正OR 1.29（1.07-1.56）]相比于单独使用二甲双胍，增加骨折风险。
不过应该注意的是，接受胰岛素治疗的糖尿病患者往往有较长的病程和多种慢性并发症，因此注射胰岛素后低血糖的风险是增加的，而这些因素都与糖尿病患者跌倒和骨折的风险有关。因此，胰岛素应该被认为是长病程糖尿病患者的混杂因素。
减肥手术：减重手术后快速减肥，因为食物摄入量降低，以及肠吸收不良可减少相应的营养物质吸收，影响患者的骨骼健康。一项研究表明， 2064名手术患者术后1年、2年、5年和5年以上的骨折发生率分别为1.6%、2.37%、1.69%和2.06%，而非手术患者（n=5027），术后1年、2年、5年和5年以上的骨折发生率分别为1.51%、1.65%、1.53%和1.42%。还有其他的相关研究均发现减肥手术会增加骨折风险，因此在患者进行减肥手术前，需要接受全面的骨折风险评估，并且在术后要进行相应的干预。
对于这类患者抗骨质疏松症的药物选择干预应该是个体化的，既有抗再吸收性又有骨质合成代谢剂可用于糖尿病患者，如果考虑治疗顺序，应该从合成代谢剂开始，然后是抗再吸收药物。
医脉通编译整理自：Chinese Society of Endocrinology. Management of Fracture Risk in Patients with diabetes—Chinese Expert Consensus[J]. J Diabetes. 2019 Jun 20.
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